Туберкулез остается одной из основных глобальных проблем здравоохранения: в 2012 г., по оценкам ВОЗ, им заболели
8,6 млн человек и 1,3 млн – умерли от туберкулеза [6]. Успешному решению проблемы туберкулеза препятствует ряд факторов медико-биологического и социально-экономического
характера, среди которых важное значение имеет устойчивость возбудителя туберкулеза – Mycobacterium tuberculosis
complex (МБТ) – к противотуберкулезным препаратам.
Лекарственная устойчивость (ЛУ) МБТ, особенно множественная (МЛУ), является наиболее значимым фактором, негативно сказывающимся на эффективности лечения по стандартным режимам химиотерапии [29, 31, 37, 49]. Применение
менее эффективных и более токсичных противотуберкулезных препаратов (ПТП) второго ряда требует чрезвычайно длительных сроков лечения (до 24 месяцев) и сопровождается
выраженными побочными эффектами [33, 34, 48, 49]. Это приводит к частому досрочному прекращению курса химиотерапии и обусловливает расширение спектра ЛУ МБТ, выделяемых такими больными – вплоть до так называемой широкой
ЛУ (ШЛУ), когда ЛУ к изониазиду и рифампицину сочетается с
устойчивостью к инъекционным препаратам (аминогликозидам и/или капреомицину) и фторхинолонам [28, 36, 44]. Пока
не получила официального определения ВОЗ, но реально существует и тотальная ЛУ, когда у МБТ сохранена чувствительность, в лучшем случае – всего к одному-двум ПТП [8, 18].
В результате формируется группа больных, представляющих серьезную эпидемическую опасность для окружающих
и обеспечивающих расширенное воспроизводство случаев заболевания туберкулезом с МЛУ и ШЛУ возбудителя. По
оценкам ВОЗ, в 2008 г. в мире возникло от 390 до 510 тыс.
случаев туберкулеза с МЛУ МБТ [38], а в 2012 г. – от 300 до
600 тыс., причем лечение подобных больных было эффективным всего в 48% случаев [6]. Пациенты с ШЛУ МБТ составляют, по последним оценкам ВОЗ, 9,6% (95%ДИ 8,1, 11,0%) от
числа больных, выделяющих МБТ с МЛУ [6]. При этом вопрос
о возможности излечения подобных больных или хотя бы
снижения их эпидемической опасности (за счет прекращения бактериовыделения) пока еще убедительно не решен [8,
17, 28, 32, 33, 49].
Распространенность туберкулеза с МЛУ МБТ в г. Москве минимальная в стране – 5,3 на 100 тыс. населения в 2012 г. и 4,7 в
2013 г. [3] при среднем по России показателе, равном в 2013 г.
24,2 [12]. Тем не менее в столице, где исследуют лекарственную
чувствительность МБТ практически у всех больных-бактериовыделителей, выявляют все еще значительное абсолютное
число больных туберкулезом с МЛУ возбудителя. В 2013 г. МЛУ
МБТ были обнаружены у 157 впервые выявленных больных
туберкулезом легких и 36 пациентов с рецидивами заболевания (14,3% и 32,2% от числа больных-бактериовыделителей
из этих групп, соответственно) [3]. И хотя постоянные жители
составили только 66,8% из них, на учете в филиалах МНПЦ
борьбы с туберкулезом на конец 2013 г. состояло 573 больных
с МЛУ МБТ – 1,6% от числа больных, зарегистрированных в
России (34 778 чел.) [12]. Их число постепенно снижается (на
конец 2009 г. – 775 чел., на конец 2012 г. – 627 чел.) [3], но каждый больной, выделяющий МБТ с МЛУ, представляет серьезнейшую эпидемическую опасность, многократно усиливающуюся в мегаполисе. ШЛУ МБТ зарегистрирована в г. Москве
на конец 2012 г. у 109 пациентов – 15,9% (95%ДИ 13,3, 18,9%)
от всех зарегистрированных больных с МЛУ МБТ, как постоянных жителей, так и мигрантов. Достоверно бóльшую, по сравнению со сводными данными ВОЗ, долю больных с ШЛУ МБТ в
г. Москве мы считаем обусловленной определением в нашем
городе исследования лекарственной чувствительности к ПТП
резервного ряда у всех культур МБТ, продемонстрировавших
устойчивость к ПТП основного ряда.
Реализация алгоритма ВОЗ [45], принятого в последних российских руководствах [11, 13] и подразумевающего последовательное включение в режим химиотерапии больных туберкулезом с МЛУ МБТ от четырех до шести ПТП 1
, достаточно часто
затруднена вследствие расширения спектра лекарственной
устойчивости МБТ или плохой переносимости лечения вследствие токсических и/или аллергических реакций, обострения
тяжелых фоновых заболеваний.
Невозможность включения в режим химиотерапии достаточного числа ПТП приводит, как доказано в последних метаанализах результатов лечения значительных групп больных, не только к снижению эффективности химиотерапии
и повышению смертности пациентов, но и к расширению
(амплификации) спектра ЛУ МБТ [8, 28, 36, 40, 44], что только
усугубляет клинические и эпидемиологические проблемы
[2, 8, 17, 29, 37, 49]. В связи с этим необходимость разработки
принципиально новых, эффективных и безопасных режимов
химиотерапии туберкулеза давно является общепризнанной [30, 46, 49].
Сложности формирования и длительной реализации
полноценных режимов химиотерапии из имеющихся ПТП
обусловили эмпирическое применение так называемых препаратов «третьего ряда» (антибактериальных препаратов
широкого спектра действия с потенциальной антимикобактериальной активностью), что не рекомендуется ВОЗ как
регулярное [21, 45], но допускается при наличии ШЛУ МБТ [11, 13, 45]. Из числа этих препаратов наибольшие ожидания связаны с линезолидом, имеющим уникальный механизм
действия и успешно включаемым в России в режимы химиотерапии у больных с МЛУ и ШЛУ МБТ [1, 4, 19].
Однако ни один из препаратов с новым механизмом действия не может в одиночку решить проблемы этиотропного
лечения туберкулеза, поскольку существуют мутации, обепечивающие устойчивость МБТ даже к еще не используемым
препаратам [23]. Поэтому и монотерапия каким-либо новым
препаратом, и его добавление к уже используемым неэффективным режимам категорически неприемлемы, и необходимо
внедрение режимов химиотерапии туберкулеза, основанных
на комплексе новых препаратов [30, 47, 49].
Наличие в мире сотен тысяч больных туберкулезом с МЛУ
МБТ послужило мощным побудительным мотивом к созданию ПТП с новым механизмом действия [23, 30, 48]. В настоящее время проходят клинические испытания II–III фазы производные нитроимидазола (PA-824, OPC67683 – деламанид),
новые оксазолидиноны (PNU-100480 – сутезолид, AZD5847),
производные этамбутола (SQ109 – этилендиамин), пиролла
[23]. Наиболее успешно идет внедрение диарилхинолина,
известного с 2005 г. как препарат TMC207 [22, 23]. Уже после
двух клинических исследований (КИ) IIb фазы [24, 25, 26, 40]
он был одобрен в ускоренном порядке Управлением США по
контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration) [14, 20], после чего был
зарегистрирован как ПТП во многих странах мира, включая
и Россию [7].
В опубликованных КИ бедаквилина [20, 24, 25, 26, 40, 46]
его включали в базисный режим химиотерапии, состоявший
строго из пяти ПТП (канамицин, офлоксацин, этионамид, пиразинамид и циклосерин/теризидон) [24, 25], либо в более
вариабельные режимы из пяти-шести ПТП: аминогликозиды
(в основном канамицин), фторхинолоны (в основном офлоксацин), пиразинамид, этионамид, этамбутол, циклосерин/теризидон [26]. При этом были достигнуты достоверно лучшие
результаты по критерию прекращения бактериовыделения
и его срокам, чем при плацебо-содержащих режимах, но отмечено значительное число побочных эффектов (неблагоприятные побочные реакции III и IV степени тяжести более чем у
40% больных) и не получившее ясного объяснения увеличение смертности пациентов от причин, не связанных с туберкулезом (12,7% против 2,5% при приеме плацебо, р = 0,017)
[26, 46]. Однако в эти КИ не включали больных с ШЛУ МБТ либо
исключали их при итоговой оценке эффективности (если ШЛУ
МБТ выявляли уже в ходе исследования); кроме того, в них не
участвовали пациенты с серьезными сопутствующими соматическими заболеваниями, алкогольной зависимостью, наркоманией.
Между тем именно больные туберкулезом с ШЛУ МБТ или с
МЛУ МБТ в сочетании с ЛУ к фторхинолонам либо инъекционным препаратам нуждаются в лечении новыми препаратами
в первую очередь, поскольку у них практически невозможно
обеспечить адекватный, как минимум четырехкомпонентный,
режим химиотерапии [2, 8, 15, 17, 28, 34]. Жизненно необходимы новые препараты и больным с препятствующими назначению полноценного режима химиотерапии сопутствующими
заболеваниями и/или плохой переносимостью сразу нескольких ПТП основного и резервного ряда [2, 8].
Учитывая особенно высокое эпидемическое значение
каждого источника туберкулезной инфекции в мегаполисе,
лечение больных туберкулезом с МЛУ и ШЛУ МБТ, а также
пациентов с высоким риском амплификации ЛУ МБТ из-за невозможности реализации у них рекомендуемых отечественными и международными методическими рекомендациями
полноценных режимов химиотерапии, является одним из
основных приоритетов московской фтизиатрии. Эти обстоятельства и обусловили необходимость настоящего исследования.
Цель исследования
Определить эффективность и безопасность режимов химиотерапии, включающих бедаквилин, у больных туберкулезом с
множественной и широкой лекарственной устойчивостью
возбудителя.
Материалы и методы исследования
Дизайн исследования
Проспективное открытое нерандомизированное одноцентровое исследование проведено на базе ГКУЗ города Москвы
«Московский городской научно-практический центр борьбы
с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы» (МНПЦ борьбы с туберкулезом).
Открытый и нерандомизированный характер исследования обусловлен использованием в назначаемых режимах химиотерапии препаратов, не имеющих в инструкции
показания «туберкулез», и/или их применением в течение
сроков, превышающих указанные в инструкциях. В соответствии с действующими российскими законодательными нормами в этих случаях назначение того или иного препарата
может быть осуществлено только врачебной комиссией [5]
с указанием на наличие жизненных показаний, что делает
процедуру назначения режима химиотерапии за подразделений МНПЦ борьбы с туберкулезом, проведено заседание Московского общества фтизиатров с докладами по
фармакодинамике, фармакокинетике и побочным эффектам
бедаквилина, в журнале «Туберкулёз и социально значимые
заболевания» (2014, № 1–2, с. 44–51) опубликованы подробное
описание всех аспектов применения препарата и обзор опыта
его использования в рамках КИ, подготовлена и распространена краткая памятка для клиницистов.
Вопросы организации назначения и реализации новых режимов химиотерапии были рассмотрены на совещании заведующих диспансерными и стационарными отделениями филиалов,
структурных подразделений и клиник МНПЦ борьбы с туберкулезом, в ходе которого были окончательно определены показания к назначению включающих бедаквилин режимов химиотерапии и порядок составления списков пациентов – кандидатов
на включение в исследование.
На базе протокола исследования была создана полицевая
база данных для централизованного мониторинга назначения
и реализации режимов химиотерапии туберкулеза, включающих бедаквилин в системе Microsoft Excel.
Отбор пациентов и их включение в исследование
В исследование включали пациентов, находящихся под наблюдением филиалов и структурных подразделений МНПЦ
борьбы с туберкулезом, постоянных жителей г. Москвы, чтобы
обеспечить возможность длительного наблюдения за ними с
целью регистрации окончательных исходов лечения, оценки
стойкости прекращения бактериовыделения и изучения отсроченной токсичности новых режимов химиотерапии. Для
участия в исследовании были отобраны пациенты, которые
полностью могли понять риск, пользу и возможные нежелательные явления, связанные с назначением новых режимов
химиотерапии.
Решение о назначении пациенту режима химиотерапии,
включающего бедаквилин, принимала (по представлению
клиники, филиала, структурного подразделения) центральная врачебная комиссия МНПЦ борьбы с туберкулезом, что
оформлялось соответствующим протоколом и записью в
журнале заседаний комиссии по установленной форме [5].
Все пациенты были полностью проинформированы о новых
режимах химиотерапии туберкулеза и об имеющихся показаниях к их назначению. В случае необходимости пациентов
приглашали для личного участия в заседании врачебной комиссии.
За период с 15.04.2014 г. по 26.10 2014 г. центральной врачебной комиссией были рассмотрены 92 пациента, из которых 54
были включены в исследование.
Критериями включения в исследование являлись:
1. Наличие туберкулеза органов дыхания с изменениями
в легочной ткани (в том числе и при наличии осложнений –
поражение бронхов и/или трахеи, плеврит, а также в сочетании с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов),
достоверными клинико-лабораторными признаками активности и с доказанной МЛУ МБТ либо при заболевании из семейного и/или тесного бытового контакта с больным туберкулезом с доказанной МЛУ МБТ.
2. Невозможность формирования режима химиотерапии,
состоящего по меньшей мере из пяти ПТП с достоверной активностью в отношении выделенного от пациента штамма
МБТ, вследствие:
– спектра лекарственной устойчивости МБТ;
– противопоказаний к назначению ПТП из-за наличия сопутствующих заболеваний и/или серьезных неблагоприятных
побочных реакций 1 (НПР) при использовании того или иного
ПТП в прошлом.
3. Возраст пациента 18 лет и старше (без ограничения).
4. Тяжесть состояния – не менее 60 баллов по шкале Карновского: больной способен как минимум сам себя обслуживать и не
требует постоянного наблюдения медицинского персонала [43].
Следует подчеркнуть, что, в отличие от обычной практики
проведения рандомизированных КИ, в критериях невключения нами не были отражены такие заболевания, как наркомания, алкоголизм, а также сопутствующие заболевания
желудочно-кишечного тракта, нервной, иммунной, сердечно-сосудистой систем, кожные, психиатрические, метаболические заболевания, которые требуют активного лечения.
Игнорирование подобных пациентов, по нашему мнению,
значительно снижает возможность распространения результатов КИ на популяцию российских больных туберкулезом,
значительная часть которых имеет по несколько отягощающих медицинских и социальных факторов.
Основным противопоказанием для назначения содержащего бедаквилин режима химиотерапии была длительность
корригированного интервала QTc более 450 мс. Не включали в
исследование пациентов, имевших значительные отклонения
в биохимическом и клиническом анализах крови: активность
аспартат-аминотрансферазы (AСT) и аланин-аминотрансферазы (АЛТ) сыворотки в три раза выше верхней границы нормы,
общий билирубин сыворотки в два раза выше верхней границы нормы, креатинин сыворотки в полтора раза выше верхней границы нормы, калий сыворотки – менее 3,0 ммоль/л,
гемоглобин – менее 80 г/л, тромбоциты – менее 50 × 109
/л.
В этих случаях рекомендовали проведение гепатопротективной, дезинтоксикационной или иной корригирующей метаболизм
терапии с повторным рассмотрением возможности назначения бедаквилина после нормализации показателей. Противопоказаниями к назначению бедаквилина были также наличие
беременности и период лактации, но таких пациентов среди
представленных на рассмотрение центральной врачебной комиссии МНПЦ борьбы с туберкулезом не было.
Участие пациента в исследовании прекращали при развитии токсических явлений, требующих полного прекращения
приема бедаквилина или всех остальных ПТП, при отказе пациента от продолжения лечения или при решении центральной врачебной комиссии о нецелесообразности продолжения
больным лечения в соответствии с протоколом исследования.
Методы исследования
Обследование пациента перед назначением режима химиотерапии с включением бедаквилина включало: сбор анамнеза
и жалоб, физикальное исследование (включая измерение роста и массы тела), общий клинический анализ крови, общий
клинический анализ мочи, биохимический анализ крови (билирубин, трансаминазы, креатинин, калий, глюкоза), исследование крови на антитела к ВИЧ, вирусам гепатита B и C, ЭКГ
с определением корригированного QTc интервала, а также
рентгенологическое исследование органов грудной клетки
(обзорная рентгенография и компьютерная томография). По
клиническим показаниям назначали консультации кардиолога, невропатолога, оториноларинголога, окулиста. Все пациентки были осмотрены гинекологом.
В конце 4-й, 8-й, 12-й, 16-й, 20-й и 24-й недели лечения
комплекс клинических и лабораторных исследований повторяли полностью, по клиническим показаниям проводили консультации специалистов. Рентгенографию органов
грудной клетки проводили в конце 4-й, 8-й, 12-й и 24-й недели лечения, компьютерную томографию органов грудной
клетки – в конце 12-й и 24-й недели. ЭКГ проводили каждые
четыре недели, а при фоновой кардиальной патологии, при
вынужденном сочетании бедаквилина с моксифлоксацином
или спарфлоксацином, при тенденции к удлинению интервала QTc – еженедельно.
Микробиологическое исследование являлось главным методом оценки эффективности курса химиотерапии и включало люминесцентную микроскопию
мокроты, посевы с исследованием лекарственной чувствительности МБТ в автоматизированной системе BACTEC™
MGIT™ 960 к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, пиразинамиду, стрептомицину, канамицину, капреомицину,
протионамиду, аминосалициловой кислоте, левофлоксацину, офлоксацину, моксифлоксацину. Чувствительность к
циклосерину определяли на плотных средах. Исследование
мокроты проводили каждые две недели. При отсутствии мокроты предусматривали проведение раздражающих ингаляций, если при этом не удавалось получить пробу мокроты, то
она считалась отрицательной с точки зрения настоящего исследования.
Если микроскопия мокроты в конце 24-й недели лечения
давала положительный результат, то интенсивную фазу терапии первоначально предполагалось продолжать без бедаквилина, с учетом данных исследования лекарственной
чувствительности МБТ, выделенных у больного. Однако в
связи с положительной динамикой и наличием жизненных
показаний у части больных прием бедаквилина по решению
врачебной комиссии продолжали (результаты продленных
курсов химиотерапии с включением бедаквилина будут рассмотрены в дальнейших публикациях).
Критерии эффективности лечения
В качестве основного критерия эффективности принята
частота прекращения бактериовыделения (доля больных в %),
зафиксированного при микроскопии мокроты и подтвержденного посевами мокроты к концу шестого месяца (24-я неделя)
интенсивной фазы химиотерапии. Данный критерий является
наиболее прогностически ценным в отношении успешного
окончательного исхода лечения у больных туберкулезом с
МЛУ МБТ [35]. Помимо этого, учитывали сроки.
IV степени тяжести (рассматриваемых как серьезная 1 НПР), а
также при субъективных проявлениях непереносимости с высоким риском досрочного прерывания лечения. Прием ПТП
возобновляли по мере разрешения токсических явлений и
улучшения состояния пациента либо окончательно отменяли
по решению центральной врачебной комиссии.
Статистическая обработка результатов исследования
Использованы методы параметрической и непараметрической статистики, реализуемые с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 23.0. Для удобства
сравнения с аналогичными исследованиями широко использованы 95%-ные доверительные интервалы частот (95%ДИ).
Все статистические тесты выполняли на двухстороннем уровне статистической значимости, равном 0,05.
Общая характеристика включенных в исследование
пациентов
В работе представлены результаты исследования на
15.04.2015 г. К этой дате исследование завершили 54 пациента, из которых 47 человек (87,0%) полностью закончили
24-недельный курс приема бедаквилина, предписываемый
инструкцией по применению препарата [7] и временным руководством ВОЗ [46], а семь пациентов (13,0%) досрочно прекратили прием бедаквилина и выбыли из исследования.
Среди включенных в исследование 54 пациентов достоверно преобладали мужчины (68,5% – 37 чел.) в возрасте от 19 до
67 лет (средний возраст 39,8 года, 95%ДИ 35,5, 44,1 года, медина – 37,5 года). Женщины, составившие немногим менее одной
трети пациентов (31,5% – 17 чел.), по возрасту от мужчин достоверно не отличались: он колебался от 18 до 73 лет, в среднем
составив 39,1 года (95%ДИ 32,6, 45,6 года, медиана – 35,0 лет).
В целом преобладали пациенты молодого и среднего возраста (табл. 1): доля лиц в возрасте до 50 лет составила 75,9%
(41 чел.), а до 40 лет – 53,7% (29 чел.).
У всех пациентов был диагностирован туберкулез органов
дыхания с наличием клинических, рентгенологических и лабораторных признаков активности специфического процесса.
У значительной части пациентов – 38,9% (21 чел. 95%ДИ 25,9,
38,9%) – диагноз туберкулеза был впервые установлен более
пяти лет назад, и только у 24,1% (13 чел., 95%ДИ 12,7, 35,5%) –
в течение 12 месяцев до включения в исследование. Достоверно преобладали пациенты, включенные в исследование
после неэффективного предшествующего курса лечения –
63,0% (34 чел., 95%ДИ 50,0, 75,9%), 20,4% (11 чел., 95%ДИ 9,6,
31,1%) составили впервые выявленные больные. У остальных
интенсивную фазу химиотерапии назначали в связи с прогрессированием процесса после прерывания предыдущего курса
лечения (13,0%, 7 чел., 95%ДИ 4,0, 21,9%) либо по поводу рецидива туберкулеза (3,7%, 2 чел., 95%ДИ 0,0, 8,8%). По этому
параметру наше исследование существенно отличается от результатов опубликованных КИ бедаквилина IIb. От общего числа больных. При этом три пациента (5,6%) перенесли пневмонэктомии, восемь (14,8%) – билоб- и лобэктомии
и комбинированные резекции, четверо (7,4%) – сегментарные
резекции. У трех пациентов произведены коллапсохирургические вмешательства – торакопластики у двух и экстраплевральный пневмолиз с пломбировкой у одного пациента. Таким
образом, у трети пациентов имели место рецидивы туберкулеза легких после проведенных ранее хирургических вмешательств, что также является отягощающим течение и снижающим эффективность лечения фактором,Следствием отбора пациентов, реально нуждавшихся во
включении в режим химиотерапии бедаквилина (без чего
было невозможно обеспечить по меньшей мере 4-компонентный режим химиотерапии), стали тяжелые проявления туберкулеза (табл. 2).
Преобладали больные фиброзно-кавернозным (48,1%,
26 чел., (95%ДИ 34,8, 61,5%) и инфильтративным (38,9%,
21 чел., 95%ДИ 25,9, 38,9%) туберкулезом легких, значительно
реже имели место множественные туберкулемы и диссеминированный туберкулез (по 3 чел. – 5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%),
а у одного пациента был диагностирован туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) с легочным компонентом
(1,9%, 95%ДИ 0,0, 5,5%). При этом достоверно бóльшую часть
составили пациенты с распространенным поражением легких:
у 61,1% (33 чел., 95%ДИ 48,1, 74,1%) процесс был двусторонним,
еще у 13,0% (7 чел., 95% ДИ 4,0, 21,9%) – захватывал все легкое,
и только у 18,5% (10 чел., 95%ДИ 8,1, 28,8%) отмечено вовлечение в специфический процесс одной доли легкого в целом и
менее.
У подавляющего большинства пациентов при лучевом
исследовании выявляли наличие распада легочной ткани
(47 чел. – 87,0%, 95%ДИ 78,1, 96,0%), причем одинаково часто наблюдали локализацию полостей как в одном (46,3% – 25 чел.),
так и в обоих (40,7% – 22 чел.) легких. В большинстве случаев –
у 31 из 47 чел. (66,0%, 95%ДИ 52,4, 79,5%) – деструктивные изменения были представлены либо крупными фиброзными
кавернами, либо системами полостей суммарным диаметром
более 3,0 см.
Выраженные или умеренные симптомы интоксикации выявлены у 79,6% пациентов (43 чел., 95%ДИ 68,9, 90,4%), индекс
массы тела менее 18,5 кг/м2
отмечен у 14,8% (8 чел., 95%ДИ 5,3,
24,3%). Существенные респираторные жалобы (кашель, отделение мокроты, одышка, боли в грудной клетке, кровохаркание)
предъявляли 83,3% пациентов (45 чел., 95%ДИ 73,4, 93,3%).
Различные осложнения туберкулеза имели место у 35 пациентов (64,8%, 95%ДИ 52,1, 77,6%), наиболее частым было специфическое поражение бронхов – (10 чел., 18,5%, 95%ДИ 8,1, 28,9%).
У всех 54 пациентов были выделены культуры МБТ и исследована их лекарственная чувствительность (табл. 3). Непосредственно на момент включения в исследование бактериовыделение имело место у 43 пациентов (79,6%, 95%ДИ 68,9,
90,4%), причем методом микроскопии кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) были определены в мокроте у 31 пациента
(57,4%, 95%ДИ 44,2, 70,6%). У пяти пациентов (3,7%, 95%ДИ 0,0,
8,8%) факт бактериовыделения был зафиксирован в пределах
двух месяцев, предшествовавших включению в исследование,
а еще у шести (11,1%, 95%ДИ 2,7, 19,5%) – бактериовыделение в
мокроте было отмечено более чем за два месяца до приема
первой дозы бедаквилина (о прогрессировании процесса у
этих пациентов свидетельствовало появление очагов отсева,новых инфильтративных изменений и участков деструкции
легочной ткани).
У подавляющего большинства больных – 51 чел., или 94,4%
(95%ДИ 88,3, 100,0%), была выявлена МЛУ МБТ, причем у 31 пациента (57,4%, 95%ДИ 44,2, 70,6%) – ШЛУ МБТ и у 17 пациентов
(31,5%, 95%ДИ 19,1, 43,9%) – пре-ШЛУ 1
МБТ, включая МЛУ в сочетании с ЛУ к инъекционным препаратам у девяти пациентов
(16,7%, 95%ДИ 6,7, 26,6%) и в сочетании с ЛУ к фторхинолонам – у восьми (14,8%, 95%ДИ 5,3, 24,3%) (табл. 3). Подобный
спектр ЛУ МБТ является коренным отличием исследуемой
группы пациентов от включенных в проведенные КИ бедаквилина IIb фазы [24, 25, 26], в которых пациентов с ШЛУ не рассматривали вообще. В то же время, по частоте пре-ШЛУ МБТ
наши пациенты достоверно не отличались от включенных в
многоцентровое КИ бедаквилина [26], где ЛУ к фторхинолонам
выявлена у 11,1% (95%ДИ 2,7, 19,5%), а к инъекционным препаратам – у 16,7% (95%ДИ 6,7, 26,6%).
Следует также отметить преобладание у включенных в исследование пациентов ЛУ МБТ широкого спектра: изолированная МЛУ МБТ (только к рифампицину и изониазиду) отмечена лишь у одного пациента (1,9%, 95%ДИ 0,0, 5,5%), тогда как
ЛУ ко всем пяти ПТП основного ряда – у 25 (46,3%, 95%ДИ 33,0,
59,6%) и к четырем – еще у 18 (33,3%, 95%ДИ 20,7, 45,9%).
ЛУ МБТ к ПТП резерва 2 отсутствовала только у трех пациентов (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%) и зафиксирована только
к одному из них еще у шести (11,1%, 95%ДИ 2,7, 19,5%), в то
время как устойчивость МБТ к трем ПТП второго ряда выявлена у 37,0% (20 чел., 95%ДИ 24,1, 49,9%), а к четырем – у 20,4%
(11 чел., 95%ДИ 9,6, 31,1%). Всего было зарегистрировано более
20 вариантов различных сочетаний ЛУ МБТ к ПТП основного и
резервного ряда, что ставит под сомнение оправданность эмпирических стандартных режимов химиотерапии у пациентов
с МЛУ МБТ.
Несомненно, столь широкие и разнообразные спектры ЛУ
МБТ являются следствием недостаточной приверженности
пациентов к лечению в прошлом и применения неэффективных режимов химиотерапии, не включавших достаточное число ПТП. Выявление столь полиморфной ЛУ МБТ и у впервые
выявленных пациентов (в нашем исследовании их было 20,4%)
подчеркивает высокую эпидемическую опасность больных с
МЛУ и ШЛУ МБТ.
Включение в исследование трех пациентов без МЛУ МБТ
(при устойчивости МБТ к изониазиду) было связано с развитием у них в прошлом тяжелых токсико-аллергических гепатитов на фоне приема рифампицина. При этом возможности
химиотерапии были также ограничены наличием ЛУ МБТ к иным препаратам основного и резервного ряда либо их плохой переносимостью.
На сложность формирования адекватных, как минимум
четырехкомпонентных, режимов химиотерапии указывает и
частота ЛУ МБТ к отдельным ПТП (табл. 3). Устойчивость МБТ
к рифампицину, этамбутолу, стрептомицину, канамицину/амикацину выявлена более чем у 70% пациентов, к пиразинамиду,
протионамиду, аминосалициловой кислоте, офлоксацину и
левофлоксацину – у 50–70% и только устойчивость к циклосерину выявлена всего у двух пациентов (3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%).
Значительно ограничивали возможности формирования
эффективного режима химиотерапии и различные сопутствующие заболевания, во многом обусловленные вредными привычками и хроническими интоксикациями, характерными для
больных туберкулезом в целом и в особенности – для лиц с
хроническим течением заболевания, составивших большинство среди включенных в исследование пациентов (табл. 4).
Широко распространенными среди пациентов были курение (32 чел. – 59,3%, 95%ДИ 46,1, 72,4%) и злоупотребление алкоголем, вплоть до тяжелой алкогольной зависимости у 25,9%
(14 чел., 95%ДИ 14,2, 37,6%), употребление внутривенных наркотиков зафиксировано у 16,7% (9 чел., 95%ДИ 6,7, 26,6%).
Заболевания, оказывавшие неблагоприятное влияние на
течение туберкулеза и на переносимость ПТП, выявлены в
общей сложности у 88,9% пациентов (48 чел., 95%ДИ 80,5,
97,3%). Самыми частыми были ХОБЛ (20 чел. – 37,0%, 95%ДИ
24,1, 49,9%), энцефалопатия различного генеза (10 чел. – 18,5%,
95%ДИ 8,1, 28,9%), вирусный гепатит С (9 чел. – 16,7%, 95%ДИ 6,7,
27,6%), патология сердечно-сосудистой системы (7 чел. – 16,7%,
95%ДИ 4,0, 21,9%) и сахарный диабет (3 чел. – 5,6%, 95%ДИ 0,0,
11,7%). Еще у 31,5% пациентов (17 чел., 95%ДИ 19,1, 43,9%) имели
место патологические изменения, обусловленные ранее проводимой противотуберкулезной химиотерапией (токсическая
нефропатия, нейросенсорная тугоухость, астенопия). Препятствующие назначению этамбутола патологические изменения
органа зрения были выявлены окулистом у 21,4% пациентов
(13 чел., 95%ДИ 12,7, 35,5%).
Формирование режимов химиотерапии туберкулеза у
включенных в исследование больных осуществляли, руководствуясь разработанными Российским обществом фтизиатров
«Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя
(издание второе, 2014)» [13] и «Методическими рекомендациями по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания», утвержденными приказом Минздрава
России от 29 декабря 2014 г. № 951 [11]. В режим химиотерапии,
помимо бедаквилина, с учетом определенного у каждого пациента спектра ЛУ МБТ, наличия противопоказаний и сведений о переносимости лечения в прошлом, последовательно
включали: линезолид, циклосерин (или теризидон), фторхинолон (как правило, левофлоксацин или моксифлоксацин),
капреомицин, протионамид, аминосалициловую кислоту,
пиразинамид, этамбутол, кларитромицин или азитромицин,
меропенем, амоксициллин + клавулановую кислоту (табл. 5).Наиболее часто основой режима химиотерапии служило
сочетание бедаквилина, линезолида, фторхинолона и теризидона или циклосерина – такая комбинация, с теми или иными
добавлениями или без таковых, была назначена 77,8% пациентов (42 чел., 95%ДИ 66,7, 88,9%).
За счет включения бедаквилина удалось сформировать
режимы химиотерапии, включающие четыре препарата – в
27,8% случаев (16 чел.), пять – в 44,4% (24 чел.), шесть – в 22,2%
(12 чел.), а у двух пациентов в режим удалось включить семь
препаратов с установленной и вероятной активностью.
Все пациенты, помимо ПТП, получали терапию сопровождения в составе как минимум трех-четырех препаратов – гепатопротекторов, эубиотиков, витаминов, антигистаминных препаратов и др. в соответствии с Федеральными клиническими
рекомендациями [13].
Бедаквилин (препарат Сиртуро®, рег. № ЛП-002281 от
22 октября 2013 г.) и все остальные препараты, назначаемые
включенным в исследование пациентам, были закуплены
в соответствии с действующим в Российской Федерации
законодательством на средства бюджета Департамента
здравоохранения города Москвы (включая трансферты федерального бюджета на закупку противотуберкулезных препаратов резервного ряда – амикацина, канамицина, капреомицина, аминосалициловой кислоты, циклосерина, теризидона,
левофлоксацина, моксифлоксацина).
Результаты и обсуждение
Полный курс лечения по режиму с включением бедаквилина (80 суточных доз препарата) получили 47 пациентов
(87,0%, 95%ДИ 78,1, 96,0%), не менее 75% суточных доз – 50
(92,6%, 95%ДИ 85,6, 99,6%), не менее 50% – 52 (96,3%, 95%ДИ
91,2, 100,0%). У трех пациентов (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%) прием
бедаквилина был окончательно прекращен в связи с развитием НПР (на 10-й, 16-й и 17-й неделе лечения). Еще в четырех
случаях (7,4%, 95%ДИ 0,4, 14,4%) пациенты прервали лечение
самостоятельно (отсутствие мотивации к лечению, нарушение
режима приема препаратов на фоне выраженной алкогольной зависимости).
Эффективность лечения
Анализ эффективности лечения проведен у 47 пациентов,
полностью завершивших 24-недельный курс лечения с включением бедаквилина (табл. 6).
Клинические критерии эффективности. Уменьшение выраженности интоксикационного синдрома в целом отмечено
у 35 из 43 пациентов с исходными умеренными и выраженными проявлениями интоксикации – в 81,4% случаев (95%ДИ 69,7,
93,0%), причем у 27 чел. (62,8%, 95%ДИ 48,3, 77,3%) проявления
интоксикации к концу 24-й недели лечения исчезли полностью. В то же время у двух пациентов (3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%) на
фоне отрицательной рентгенологической динамики и сохранения бактериовыделения к 24-й неделе лечения отмечено
нарастание симптомов интоксикации. Сроки положительной
динамики интоксикационного синдрома варьировали от 2 до
20 недель (медиана – 8,0 недель, интерквартильный размах 1 –
ИКР – 4,0–12,5 недели).
Увеличение массы тела за время лечения отмечено у 33 пациентов (70,2%, 95%ДИ 57,1, 83,3%); медиана прибавки составила 3,0 кг (от 0,5 до 9,5 кг, ИКР 1,6–6,0 кг).
Уменьшение респираторных жалоб отмечено у 21 пациента
из 40, имевших исходно респираторные жалобы – 60,5% (95%ДИ
45,0, 76,1%), тогда как в остальных 39,5% случаев интенсивность жалоб не изменилась. Сроки появления положительной динамики варьировали от 2 до 24 недель (медиана – 6,0 недель,
ИКР – 4,0–12,0 недель). Сохранение интенсивной респираторной симптоматики, по-видимому, объясняется распространенностью у пациентов с хроническим течением туберкулеза
ХОБЛ (табл. 5) и наличием у значительного числа этих пациентов необратимых анатомических изменений легочной ткани и
бронхиального дерева.
Факторов, достоверно влиявших на сроки уменьшения интоксикации и респираторных жалоб, на увеличение массы
тела, выявлено не было.
Рентгенологические критерии эффективности. Существенное уменьшение (рассасывание) инфильтративных
изменений отмечено у 40 пациентов (85,1%, 95%ДИ 74,9,
95,3%). Сроки первой фиксации положительной динамики
инфильтративных изменений варьировали от 4 до 24 недель (медиана – 4,0 недели, ИКР – 4,0–8,0 недель). Заметное
рассасывание очаговых изменений наблюдали у 31 пациента – 66,0% (95%ДИ 52,4, 79,5%), что достоверно не отличалось от частоты положительной динамики в отношении
инфильтративных изменений. Однако положительную динамику очагов диссеминации регистрировали несколько
позже: медиана срока регрессии последних составила уже
не 4,0, а 8,0 недель. Закрытие полостей распада в легочной ткани к концу 24-й недели лечения отмечено только у
5 пациентов из 41 с исходно имевшимися полостями – 12,2%
(95%ДИ 2,2, 22,2%), а уменьшение их размера, истончение
стенок – еще у 22 пациентов (53,7%, 95%ДИ 38,4, 68,9%).
Это, безусловно, объясняется частотой поликавернозных процессов с наличием крупных и/или многочисленных полостей (57,4%) с двусторонним расположением (40,7%)
у пациентов с хроническим течением туберкулеза (длительность заболевания более пяти лет – у 38,9% включенных в
исследование) (табл. 2). Сроки начала уменьшения полостей
варьировали от 4,0 до 24,0 недель (медиана – 8,0 недель, ИКР – 4,0–24,0 недель), а сроки закрытия полостей – от 4,0 до 24,0 недель при медиане 16,0 недель и ИКР 4,0–22,0 недель.
Микробиологические критерии эффективности. Из 47 пациентов, полностью прошедших 24-недельный курс лечения с
использованием бедаквилина, бактериовыделение на момент
включения в исследование имело место у 36 чел. Прекращение
бактериовыделения, подтвержденное трехкратными и более
посевами мокроты на жидких средах, было достигнуто у 30 из
36 пациентов – 83,3% (95%ДИ 71,9, 95,5%). Срок регистрации
первого отрицательного результата исследования мокроты
на МБТ варьировал от 2,0 до 24,0 недель, медиана была равна
4,0 неделям при ИКР 2,0–11,5 недель (рис. 1).
Эти результаты достоверно не отличаются от достигнутых в
многоцентровом плацебо-контролируемом КИ II фазы [26], где
к 24-й неделе лечения прекращение бактериовыделения было
достигнуто у 52 из 66 пациентов (78,8%, 95%ДИ 68,9, 88,7%), но
медиана срока конверсии мокроты была в этом исследовании
заметно больше и составила 12 недель. Более быстрое прекращение бактериовыделения в нашем исследовании, достигнутое, несмотря на более широкий спектр ЛУ МБТ (в КИ [26] не
включали больных с ШЛУ МБТ или уже пролеченных ранее по
поводу туберкулеза с МЛУ МБТ, каковых в нашем исследовании было большинство), следует связать с включением в режим
химиотерапии, помимо бедаквилина, также линезолида и более частым назначением циклосерина или теризидона (81,5%,
95%ДИ 71,1, 91,9% против 37,9%, 95%ДИ 26,2, 49,6%), капреомицина (46,3%, 95%ДИ 33,0, 59,6% против 6,1%, 95%ДИ 0,3, 11,8%)
и максимально возможным использованием моксифлоксацина
(42,6%, 95%ДИ 29,4, 55,8%).
Относительная немногочисленность группы пациентов,
включенных в исследование, не позволяет исчерпывающе полно оценить влияние на эффективность лечения особенностей
течения туберкулезного процесса, спектра ЛУ МБТ, сопутствующих заболеваний, особенностей поведения пациентов и прочих факторов (табл. 7). Однако выявлена достоверная (р < 0,05)
связь сохранения бактериовыделения с наличием крупных
и/или множественных полостей. Примечательно, что не только
частота, но и сроки конверсии мокроты не различались у пациентов с ШЛУ МБТ и без таковой (как по критериям χ2
и МаннаУитни, так и по лог-ранговому тесту р > 0,05), но были связаны с
объемом специфического поражения легочной ткани и распространенностью деструктивных изменений (рис. 2).
Характеристика пациентов с неэффективным курсом
лечения. Все шесть пациентов, у которых к концу 24-й недели
лечения не было достигнуто прекращение бактериовыделения, были мужчинами, страдавшими фиброзно-кавернозным
туберкулезом, в возрасте 32, 34, 35, 54, 55 и 57 лет. Длительность
заболевания у двух пациентов превысила 10 лет, у четырех составляла от 5 до 10 лет, по поводу туберкулеза были оперированы четыре пациента, у которых произведены пневмонэктоми резекция верхней доли и шестого сегмента правого легкого (с
развитием несостоятельности культи верхнедолевого бронха
и эмпиемы плевры), резекция верхней доли правого легкого и
резекция верхней доли правого легкого с четырехреберной
торакопластикой. Сопутствующие заболевания были представлены ХОБЛ (у четырех пациентов), энцефалопатиями
смеанного генеза (у двух пациентов), хроническим пиелонефритом, вирусным гепатитом С, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (по одному пациенту), алкоголизмом
(у одного пациента). Четыре пациента были включены в исследование в связи с неэффективностью предыдущего курса
химиотерапии и по одному – по поводу рецидива туберкулеза в единственном легком и после досрочного прерывания
курса лечения. У четырех пациентов была выявлена ШЛУ МБТ,
у одного – МЛУ в сочетании с ЛУ к фторхинолонам, а еще у одного выделенные МБТ сохраняли чувствительность к рифампицину, но назначение его было невозможно в связи с тяжелым токсико-аллергическим гепатитом. Помимо спектра ЛУ
МБТ, назначению адекватного режима химиотерапии у пациентов препятствовали НПР III и IV степени тяжести при приеме
аминогликозидов, моксифлоксацина, циклосерина, линезолида, рифампицина в прошлом.
В соответствии со спектром ЛУ МБТ, с учетом сопутствующих заболеваний и НПР в прошлом, были сформированы
следующие режимы химиотерапии:
1) бедаквилин, линезолид, циклосерин, азитромицин;
2) бедаквилин, линезолид, циклосерин, левофлоксацин,
протионамид;
3) бедаквилин, линезолид, моксифлоксацин, теризидон,
протионамид;
4) бедаквилин, моксифлоксацин, теризидон, азитромицин,
меронем;
5) бедаквилин, линезолид, моксифлоксацин, пиразинамид;
6) бедаквилин, линезолид, спарфлоксацин, капреомицин,
протионамид.
При исследовании лекарственной чувствительности культур, выделенных от пациентов на 24-й неделе, в одном случае
отмечено появление ЛУ к этамбутолу (хотя пациент не получал этот препарат в связи с противопоказаниями со стороны
органа зрения), у другого пациента выделенная на 16-й неделе
лечения культура была определена как приобретшая устойчивость к циклосерину (который пациент получал), но у выделенных впоследствии двух культур МБТ чувствительность к
циклосерину была сохранена.
У трех пациентов (с режимами химиотерапии 1, 4 и 5), учитывая положительную клиническую и рентгенологическую
динамику и уменьшение массивности бактериовыделения,
по жизненным показаниям решением центральной врачебной комиссии длительность приема бедаквилина была
продлена свыше определенных инструкцией по применению препарата [7] 24 недель, и результаты их лечения будут
включены в анализ более длительных курсов химиотерапии с
включением в режим бедаквилина. У пациентов с режимами
химиотерапии 2, 3 и 6 продолжение лечения с применением
бедаквилина ввиду отсутствия существенного клинико-рентгенологического эффекта было признано центральной врачебной комиссией нецелесообразным. Продолжается лечение этих пациентов по режимам без включения бедаквилина
и наблюдение за ними для определения отдаленных явлений
токсичности.
Безопасность лечения
Безопасность режимов химиотерапии, включавших бедаквилин, определена на основании анализа данных о 54 пациентах, из которых, как было указано выше, 47 чел. приняли полное число суточных доз бедаквилина, не менее 75% суточных
доз – 50 чел. (92,6%), не менее 50% – 52 чел. (96,3%).
Частота и выраженность НПР. За все время участия в
исследовании развитие НПР отмечено у 43 из 54 пациентов
(79,6%, 95%ДИ 68,9, 90,4%), число НПР у каждого пациента
составило от одной до пяти (медиана – 2,0 НПР), а всего зарегистрировано 100 эпизодов НПР. Первая НПР развивалась
на сроках от трех дней до 18 недель от включения пациента
в исследование (медиана – 4,6 недели, ИКР – 2,0–6,0 недель).
Большинство НПР были легкими и средней тяжести, НПР
III–IV степени тяжести по международным критериям [27] составили только 12,0% от их общего числа (12 эпизодов из 100)
и были отмечены у 11 пациентов (20,4%, 95%ДИ 9,6, 31,13%):
у трех пациентов (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%) развилось лекарственное поражение печени, у трех (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%) –
эозинофилия периферической крови (до 19, 20 и 21%, во всех
случаях – без других признаков аллергической реакции),
у двух (3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8) – удлинение интервала QTс до
520 мс и более (без аритмических эпизодов), у двух (3,7%,
95%ДИ 0,0, 8,8) – тошнота и рвота, потребовавшие внутривенной регидратации (у одного пациента развился коллапс),
а еще у одного пациента (1,9%, 95%ДИ 0,0, 5,5%) с хронической почечной недостаточностью (ХПН) – нарастание азотемии и уровня калия в крови (более 6,0 ммоль/л). У одной из
пациенток с удлинением интервала QTс до 520 мс развилась
также нормохромная анемия со снижением гемоглобина до
69 г/л (табл. 8).
Причинно-следственная связь НПР с бедаквилином была
расценена как возможная, вероятная или определенная [9, 39]
у 26 пациентов (48,1% всех участников, 95%ДИ 34,8, 61,5%),
у которых развились 33 НПР (33,0% всех НПР, 95%ДИ 24,0,
42,6%).
Коррекция режима химиотерапии в связи с развитием
НПР. Отмену бедаквилина в связи с НПР производили у шести
пациентов (11,1%, 95%ДИ 2,7, 19,5%), но окончательно он был
исключен из режима химиотерапии только в трех случая (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%). У двух пациенток причиной полного
прекращения приема бедаквилина был кардиотоксический
эффект (у одной из них отменены и все остальные ПТП из-за
выраженной анемии) и у одного – электролитный дисбаланс
на фоне прогрессирования ХПН (в этом случае химиотерапия
также была полностью прекращена). У трех пациентов отмена
бедаквилина была временной (на фазе приема три раза в неделю, на срок от трех дней до трех недель): при бессимптомном удлинении интервала QTс до 470 мс и при временном
полном прекращении химиотерапии в связи с гиперэозинофилией периферической крови (на 21 день) и при тяжелых гатроинтестинальных НПР с развитием коллапса (на три дня, с
возобновлением полихимиотерапии после эффективной внутривенной регидратации).
Прочие ПТП отменяли (на различные сроки, вплоть до полного исключения ПТП-виновника из режима химиотерапии)
у 26 пациентов (48,1%, 95%ДИ 34,8, 61,5%), включая полную
отмену химиотерапии у четырех пациентов (7,4%, 95%ДИ 0,4,
14,4%) – по поводу упомянутых выше гиперэозинофилии периферической крови (на 21 день) и коллапса (временно), а также тяжелой анемии в сочетании с кардиотоксическим эффектом и прогрессирования ХПН (окончательно).
Гастроинтестинальные НПР были отмечены у 19 пациентов (35,2%, 95%ДИ 22,4, 47,9%), из них у двух (3,7%, 95%ДИ 0,0,
8,8%) они были определены как III–IV степени тяжести. Чаще
всего у пациентов возникали тошнота и рвота (8 чел. – 14,8%,
95%ДИ 5,3, 24,3%), а также диарея и симптомы абдоминального дискомфорта (6 чел. – 11,1%, 95%ДИ 2,7, 19,5%). Имели
место также жалобы на анорексию (4 чел. – 7,4%, 95%ДИ 0,4,
14,4%) и выраженную изжогу (2 чел. – 3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%).
У 10 из этих 19 пациентов (52,6%, 95%ДИ 30,1, 75,1%) гастроинтестинальные НПР ассоциировались с приемом протионамида
и/или аминосалициловой кислоты (причинно-следственная
связь расценена как возможная или вероятная), причем у двух
пациентов понадобилось полностью исключить эти препараты из режима химиотерапии. У одного пациента желудочно-кишечные НПР были полностью купированы только после
отмены пиразинамида. По одному случаю развития диспепсии
и диареи было связано с приемом левофлоксацина, азитромицина, румикоза; в этих случаях отмены препаратов-виновников
удалось избежать. У пяти пациентов виновника НПР достоверно установить не удалось, однако двое из этих пяти пациентов
также получали одновременно аминосалициловую кислоту
и протионамид, а у трех остальных (с жалобами на диарею и дискомфорт в правом подреберье) нельзя было полностью
исключить участие в генезе НПР бедаквилина.
НПР со стороны сердечно-сосудистой системы заключались в удлинении интервала QTc на ЭКГ, в том числе в сочетании с жалобами на боли в области сердца, сердцебиение, и
были отмечены у 12 пациентов (22,2%, 95%ДИ 11,1, 33,3%), но
только у двух из них (3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%) они соответствовали критериям III–IV степени тяжести. У девяти пациентов из 12
в режим химиотерапии, помимо бедаквилина, входили другие
препараты с потенциальным влиянием на длительность интервала QTc. В трех случаях (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%) указанные
нарушения повлекли за собой отмену бедаквилина (у одной
пациентки – временную) и в одном (1,9%, 95%ДИ 0,0, 5,5%) –
азитромицина. Остальные восемь пациентов продолжили
химиотерапию в прежнем объеме на фоне симптоматической
коррекции.
Гепатотоксические НПР развились у девяти пациентов
(16,7%, 95%ДИ 6,7, 26,6%), преимущественно в виде «порогового» (в пределах 1,5 нормальных значений) повышения трансаминаз и/или общего билирубина. Симптомы клинически
значимого лекарственного поражения печени (III–IV степени
тяжести) с повышением трансаминаз в пределах 3–10 норм,
умеренным повышением ферментов холестаза, клинической
симптоматикой отмечены только у трех пациентов (5,6%,
95%ДИ 0,0, 11,7%). В двух случаях эти НПР были ассоциированы с приемом протионамида, в одном – явились следствием
приема больших доз алкоголя на фоне приема высоких доз
изониазида (0,9 г в сутки) в сочетании с пиразинамидом (1,5 г
в сутки). У всех трех пациентов проведена коррекция химиотерапии (отмена протионамида и препаратов первого ряда,
соответственно). У одного пациента с хроническим активным
гепатитом С отмечено волнообразное повышение трансаминаз в ходе всего периода 24-недельной терапии, что потребовало периодической коррекции гепатотропной терапии (без
отмены ПТП).
НПР аллергического характера были отмечены у 14 пациентов (25,9%, 95%ДИ 14,2, 37,6%), в том числе III–IV степени
тяжести – у трех (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%). Они были представлены как эозинофилией (максимально до 21% лейкоцитов)
периферической крови (6 чел. – 11,1%, 95%ДИ 2,7, 19,5%) без
каких-либо других проявлений аллергической реакции, так и
различными вариантами кожных проявлений аллергии (дерматит, папулезная сыпь на конечностях, кожный зуд (8 чел. –
14,8%, 95%ДИ 5,3, 24,3%). Чаще всего причиной развития аллергических реакций (гиперэозинофилия, папулезная сыпь)
являлся капреомицин (4 чел. – 7,4%, 95%ДИ 0,4, 14,4%), у двух
пациентов (3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%) генерализованный кожный
зуд появился на фоне смены препаратов линезолида, и по одному случаю (1,9%, 95%ДИ 0,0, 5,5%) аллергических НПР (эозинофилия) было связано с введением амикацина и меронема.
Во всех случаях эти препараты были исключены из режима
химиотерапии. У остальных шести пациентов (11,1%, 95%ДИ
2,7, 19,5%) препарат-виновник аллергических НПР установить
не удалось, в одном случае (1,9%, 95%ДИ 0,0, 5,5%) потребовалась отмена на 21 день всех ПТП. Одна из пациенток связывала
аллергический дерматит кистей рук с приемом бедаквилина,
однако кожные изменения быстро регрессировали на фоне
аппликации гидрокортизоновой мази; коррекция режима ПТП
не понадобилась.
Нейротоксические НПР отмечены у 13 пациентов (24,1%,
95%ДИ 12,7, 35,5%) и, хотя III–IV степени тяжести они не достигли ни в одном из случаев, привели к отмене наиболее вероятных препаратов-виновников у четырех пациентов. Это объясняется субъективными ощущениями пациентов и риском
досрочного прерывания по их причине лечения в целом. НПР
данного типа были весьма разнообразны, часто сочетались у
одного пациента и были представлены усилением симптомов
энцефалопатии (3 чел. – 5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%), головными
болями (2 чел. – 3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%), несистемным головокружением (2 чел. – 3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%), нарушениями
сна (5 чел. – 9,3%, 95%ДИ 1,5, 17,0%). В абсолютном большинстве случаев (у 10 из 13 пациентов – 76,9%) указанные жалобы были связаны с приемом циклосерина или теризидона и
уменьшались либо после отмены данных препаратов, либо на
фоне симптоматической коррекции. У трех пациентов (5,6%,
95%ДИ 0,0, 11,7%) связь нейротоксических явлений (эпизоды головной боли, головокружения, бессонницы) с приемом
какого-либо из ПТП установить не удалось. Изменения эмоционального состояния отмечены у шести пациентов (11,1%,
95%ДИ 2,7, 19,5%). Из них три пациента (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%)
предъявляли достаточно типичные жалобы на появление чувства тревоги и снижение настроения, которые исчезли после
отмены циклосерина. Трое других (5,6%, 95%ДИ 0,0, 11,7%), напротив, отмечали повышение эмоционального фона, вплоть
до эйфории, прилив сил, повышение либидо и мотивации к
деятельности (по типу гипомании). Примечательно, что последний тип реакций пациенты связывали именно с приемом
бедаквилина, поскольку остальные включенные в режим химиотерапии ПТП они получали и ранее, но подобного эффекта
не отмечали.
Нефротоксические НПР отмечены у восьми пациентов
(14,8%, 95%ДИ 5,3, 24,3%). Большинство этих НПР (у семи
пациентов) было представлено обратимым «пороговым»
(в пределах 1,5 нормальных значений) повышением креатинина, только в одном случае одновременно отмечено повышение
уровня калия крови (5,5 ммоль/л). У четырех пациентов данная реакция была ассоциирована с введением капреомицина
(у одного пациента этот ПТП был отменен), у остальных не представлялось возможным четко идентифицировать причинноследственную связь с каким-либо из получаемых препаратов У пациента А. (мужчина 34 лет, страдавший фиброзно-кавернозным туберкулезом с ШЛУ МБТ более 10 лет) с тяжелой
коморбидной патологией (вторичный амилоидоз с преимущественным поражением почек, хроническая болезнь почек
IV ст., ХПН II ст., хронический гепатит, хронический панкреатит,
двусторонняя нейросенсорная тугоухость, ХОБЛ, легочносердечная недостаточность III ст.) в ходе лечения по режиму
с включением бедаквилина (получал также линезолид, моксифлоксацин, теризидон, азитромицин) на 16-й неделе отмечено
прогрессирование ХПН до IV терминальной стадии с нарастанием уровня креатинина с 2,3 норм до 4,3 норм в течение 1,5
суток, гиперкалиемией до 6,4 ммоль/л, анурией, левожелудочковой недостаточностью. Химиотерапия была полностью
прекращена. Заместительная почечная терапия (гемодиализ)
была неэффективной, в последующем – перевод больного на
ИВЛ, развитие полиорганной недостаточности, глубокое угнетение ЦНС и смерть.
Нарушения электролитного баланса имели место у 10 пациентов (18,5%, 95%ДИ 8,1, 28,9%). Чаще всего (у 7 чел. – 13,0%,
95%ДИ 4,0, 21,9%) фиксировали гиперкалиемию в пределах
5,5–6,0 ммоль/л без клинических проявлений. Лишь у трех
человек (включая описанного выше пациента А.) гиперкалиемия сочеталась с повышением азотистых шлаков в крови, несомненными признаками нефротоксической реакции.
У двух пациентов (3,7%, 95%ДИ 0,0, 8,8%) выявлена гипокалиемия (минимально 2,8 ммоль/л), в одном случае в сочетании с
гипокальциемией (1,09 ммоль/л); оба случая ассоциировались
с приемом бедаквилина, поскольку препараты группы аминогликозидов или капреомицин эти пациенты не получали. Еще
у одного пациента (1,9%, 95%ДИ 0,0, 5,5%) развилась умеренная гипокальциемия до 2,08 ммоль/л, без изменения уровня
других электролитов, клинически проявившаяся кратковременными судорогами икроножных мышц.
Гематологические НПР отмечены у пяти пациентов (9,2%,
95%ДИ 3,6, 20,3%) и у всех ассоциировались преимущественно
с приемом линезолида. У одной пациентки с исходно нормальным уровнем гемоглобина (128 г/л) отмечено постепенное
развитие выраженной нормохромной анемии (без признаков угнетения других ростков кроветворения) со снижением
уровня гемоглобина минимально до 69 г/л и содержания эритроцитов до 2,4 × 1012/л на 10-й неделе лечения. Поскольку эти
изменения сочетались с выраженными кардиотоксическими
НПР, химиотерапия была полностью прекращена, в последующем отмечено медленное восстановление показателей
красной крови; учитывая отсутствие признаков прогрессирования процесса (туберкулез внутригрудных лимфатических
узлов) и отрицательные результаты посевов мокроты на МБТ
на 4-й, 6-й и 8-й неделях лечения, прием ПТП не возобновляли. У другого пациента с исходным содержанием гемоглобина
149 г/л отмечено его медленное снижение до 109
г/л к 16-й неделе лечения, а число эритроцитов при этом снизилось до
3,4 × 1012/л. Терапия пероральными препаратами железа привела к улучшению, позволившему продолжить прием ПТП в
прежнем режиме. Развитие анемии легкой степени тяжести
(снижение гемоглобина до 111 г/л) на 3-й неделе исследования
отмечено еще у одной пациентки, что также потребовало проведения заместительной терапии препаратами железа с хорошим эффектом. Еще у двух пациентов отмечена умеренная
тромбоцитопения (минимально до 134 × 109
/л, без каких-либо
проявлений геморрагического синдрома, на 3-й и на 1-й неделях лечения) с последующим спонтанным восстановлением;
каких-либо мер по коррекции НПР в этих случаях не проводили.
Нарушения зрения отмечены у трех пациентов (5,6%, 95%ДИ
1,3, 15,7%): у двух по типу зрительных феноменов в виде «белых вспышек» либо внезапного усиления яркости изображения, и у одного – в виде преходящего легкого снижения остроты зрения, расцененного офтальмологом как астенопия на
фоне приема ПТП, что обусловило полную отмену этамбутола.
Нарушения слуха имели место у двух пациентов (3,7%,
95%ДИ 0,3, 13,2%) – в виде легкого снижения слуха, в одном
случае в сочетании с шумом в ушах; у этого пациента потребовалась отмена капреомицина.
Появление артралгий отметили трое пациентов (5,6%,
95%ДИ 1,3-15,7%). Гиперурикемии не было выявлено ни в одном из случаев, и артралгии были предположительно ассоциированы с приемом фторхинолонов; только у одного пациента
потребовался короткий курс нестероидных противовоспалительных препаратов, у остальных артралгии прошли самостоятельно.
Подводя итог анализу безопасности включавших бедаквилин режимов химиотерапии, можно отметить, что в целом
частота и выраженность наблюдаемых нами НПР соответствовали данным наиболее представительного многоцентрового
КИ бедаквилина [26], которое включало пациентов с гораздо
менее отягощенным туберкулезным анамнезом и менее тяжелой сопутствующей патологией. Частота НПР в данном КИ
составила 69,6% (95%ДИ 59,5, 79,8%) против отмеченных нами
79,6% (95%ДИ 68,9, 90,4%, p > 0,05), а частота НПР III–IV степени тяжести – 43,0% (95%ДИ 32,1, 54,0%) и 22,2% (95%ДИ 11,21,
33,3%), соответственно (p > 0,05). Не было достоверных различий и в частоте прекращения химиотерапии вследствие НПР:
5,1% при 95%ДИ 0,2, 9,9% в КИ [26] и 5,6% при 95%ДИ 0,0, 11,7%
в нашем исследовании.
В то же время спектр НПР, хотя и соответствовал описанному при лечении больных туберкулезом с МЛУ и ШЛУ МБТ [1, 8,
13, 19, 45, 48], но достоверно отличался от описанного в КИ [26].
Например, частота артралгий в этом исследовании достигла
36,7% (95%ДИ 26,1, 47,4%), а среди наших пациентов отмечена только у 5,6% (95%ДИ 1,3, 15,7%, p < 0,05), гиперурикемия,
не наблюдаемая нами, отмечена в КИ [26] у 25,3% пациентов
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
46 Туберкулёз и социально значимые заболевания
(95%ДИ 15,7, 35,0%). Головные боли беспокоили наших пациентов в 3,7% случаев (95%ДИ 0,0, 8,8%), а в КИ [26] – в 29,1%
(95%ДИ 19,1, 39,1%). Связано ли это с формированием режимов
химиотерапии с учетом сведений о переносимости ПТП в прошлом и/или является следствием проводимой нами активной
терапии сопровождения, будет уточнено в ходе дальнейших
клинических наблюдений. В любом случае следует отметить
вполне удовлетворительную переносимость исследуемых режимов химиотерапии в подавляющем большинстве случаев.
Ограничения исследования и их обсуждение
Анализ первого опыта использования в повседневной практике режимов химиотерапии с включением бедаквилина при
невозможности сформировать адекватный режим химиотерапии, естественно, не может дать ответ на все волнующие клиницистов вопросы.
В первую очередь следует указать, что оценка эффективности и безопасности проведена только по результатам 24-недельного исследования и в исследовании отражены лишь
непосредственные результаты курсов химиотерапии с включением бедаквилина. Однако первоочередной задачей исследования было определение целесообразности и возможности
реализации курсов лечения туберкулеза с одновременным
включением бедаквилина и ПТП третьего ряда у остро нуждающихся в новых режимах химиотерапии пациентов, которые
остались за пределами опубликованных на момент начала
исследования КИ бедаквилина (ШЛУ МБТ, повторные курсы
лечения по поводу туберкулеза с МЛУ МБТ, сопутствующие
заболевания, алкоголизм, наркомания) [25, 26, 46]. Получение
данных о непосредственной эффективности и безопасности
химиотерапии по режимам с включением бедаквилина и ПТП
третьего ряда у подобных пациентов является необходимым
первым этапом расширения применения препаратов с новыми механизмами антимикобактериального действия. Поэтому
настоящее исследование можно рассматривать как пилотное
исследование (pilot trial), направленное на первичную оценку эффективности, безопасности и переносимости, оценку
методологии, которая может быть использована в последующих клинических исследованиях, и накопление клинического опыта работы с комплексом новых препаратов в открытом
исследовании.
Кроме того, при оценке исходов химиотерапии с приемом бедаквилина в течение первых 24 недель только через 18–24 месяца, в соответствии с критериями ВОЗ, на результаты лечения
будут оказывать влияние факторы, не имеющие отношения к
химиотерапии, а обусловленные поведением больных (смертность от всех причин, досрочное прекращение лечения), и
оценка нового режима как противоэпидемического фактора
будет затруднена.
Наблюдение за всеми пациентами, включенными в наше
исследование, продолжается по единому протоколу, как в отношении отсроченной токсичности, так и в отношении стойкости клинико-рентгенологического и микробиологического
эффекта, и результаты его будут впоследствии опубликованы.
Следует отметить отсутствие признаков отсроченной токсичности бедаквилина по данным ранее проведенных КИ [24, 26].
Важным остается вопрос и о формировании устойчивой
к бедаквилину популяции МБТ на фоне лечения, поскольку
мутации, обеспечивающие выживаемость МБТ при его воздействии уже известны [16]. Однако, как указали в недавней
редакционной статье в Eur. Respir. J. M. Salfinger и G.B. Migliori
[42], мониторинг ЛУ МБТ к бедаквилину возможен лишь путем определения минимальных ингибирующих концентраций
препарата для каждой из выделенных культур МБТ, но протокол такого исследования пока не опубликован. Культуры МБТ,
выделенные от включенных в наше исследование пациентов
до начала приема бедаквилина и в ходе лечения, сохранены,
и их устойчивость к бедаквилину в различных концентрациях
будет определена в рамках отдельного исследования.
Еще одним ограничением исследования является невключение пациентов с коинфекцией ВИЧ/туберкулез, среди которых особо высока доля туберкулеза с МЛУ и ШЛУ возбудителя [6, 29, 31, 38]. В связи с крайне ограниченными данными о
применении бедаквилина у пациентов с ВИЧ-инфекцией [46]
было принято решение не включать пациентов с коинфекцией
ВИЧ/туберкулез в исследование до накопления собственного опыта работы с бедаквилином в составе поликомпонентного режима химиотерапии. Назначение пациентам с ВИЧинфекцией режимов химиотерапии, включающих бедаквилин,
начато в МНПЦ борьбы с туберкулезом с января 2015 г., и результаты будут опубликованы в рамках отдельного исследования.
Заключение
Режимы химиотерапии, содержащие бедаквилин в сочетании с ПТП резерва и, при необходимости, с активными в отношении МБТ антибактериальными препаратами широкого
спектра действия, высокоэффективны при туберкулезе с МЛУ
и ШЛУ МБТ, даже несмотря на длительное неэффективное лечение пациентов в прошлом. Эффективность подобных режимов по критерию прекращения бактериовыделения к концу
24-й недели лечения достигает более чем 85%. В то же время у
значительной части пациентов к исходу 24-й недели лечения,
хотя и отмечается явная положительная клинико-рентгенологическая динамика, но все же сохраняются характерные для
активного туберкулеза изменения в легочной ткани. В связи
с этим представляется целесообразным увеличение сроков
приема бедаквилина до 36–48 недель, а возможно, и на большие сроки. Это особо актуально для включенных в наше исследование пациентов, у большинства из которых без включения бедаквилина невозможно сформировать эффективный
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
№ 3_2015 47
режим химиотерапии, то есть речь идет о жизненных показаниях к такому продлению на период интенсивной фазы лечения. По решению центральной врачебной комиссии длительность лечения по режиму с включением бедаквилина была
продлена свыше 24 недель у 25 пациентов, итоги лечения которых к концу 36-й и 48-й недель будут проанализированы в
дальнейших публикациях.
Весомым аргументом в пользу увеличения длительности
приема бедаквилина представляется определенная в настоящем исследовании удовлетворительная переносимость подобных режимов даже при многообразной сопутствующей
патологии и серьезных НПР химиотерапии в прошлом. Несмотря на развитие НПР почти у 80% пациентов, они достигали III–IV степени тяжести только у 22,2% (12 чел., 95%ДИ 11,1,
33,3%), а полная отмена химиотерапии из-за невозможности
купирования НПР потребовалась только у четырех пациентов
(7,4%, 95%ДИ 0,4, 14,4%), причем у двух из них химиотерапия
была возобновлена в срок от трех дней до трех недель и лишь
в двух случаях (3,7%, 95%ДИ 0,3, 13,2%) пришлось прерывать
химиотерапию на более длительный срок: у одной пациентки – в связи с выраженной анемией, еще у одного – в связи
с электролитным дисбалансом на фоне прогрессирования
ХПН. Включение бедаквилина не приводило к развитию существенного числа НПР III–IV степени тяжести, обусловленных
этим препаратом либо его взаимодействием с иными лекарственными средствами. Полная отмена бедаквилина из-за
вызывавшего наибольшие опасения кардиотоксического действия потребовалась только у трех пациентов (5,6%, 95%ДИ
0,0, 11,7%).
Основными направлениями дальнейшего изучения возможностей бедаквилина в комплексной терапии туберкулеза
в Московском научно-практическом центре борьбы с туберкулезом являются:
– разработка для больных туберкулезом с МЛУ и ШЛУ возбудителя новых режимов химиотерапии, использующих бедаквилин в сочетании с наиболее эффективными из существующих препаратов с антимикобактериальным действием;
– расширение использования бедаквилина у пациентов с
ВИЧ-инфекцией и иными сопутствующими заболеваниями;
– определение эффективности и безопасности включающих
бедаквилин курсов химиотерапии длительностью по меньшей мере 9–12 месяцев;
– изучение отдаленных результатов включающих бедаквилин курсов химиотерапии для определения факторов риска
неэффективности терапии и рецидивов.